폐암세포가 본격적으로 자라기 전, 돌연변이가 생긴 폐세포가 먼저 주변 환경을 암이 자라기 좋은 환경으로 바꾼다는 사실이 밝혀졌다. 영국 케임브리지대 줄기세포연구소 이주현 교수와 광주과학기술원(GIST) 생명과학부 최진욱 교수 공동 연구팀은 생쥐와 사람 폐 조직을 분석해 이런 사실을 확인했다. 이번 연구는 폐암 발병 이전 단계에 개입해 암을 미리 막을 수 있는 새로운 치료 가능성을 제시한다는 점에서 주목된다.
연구팀은 폐암의 약 30%를 차지하는 KRAS 유전자 돌연변이를 가진 폐선암 모델 생쥐를 활용했다. 이 생쥐의 폐포세포에 KRAS 돌연변이를 일으킨 뒤, 종양이 본격적으로 형성되기 전인 1~8주 사이의 변화를 관찰했다. 단일 세포 RNA 분석과 형광 추적, 인간 폐 오가노이드를 종합적으로 활용했다.
분석 결과, 돌연변이가 생긴 폐포세포는 순차적으로 주변 세포에 신호를 보내 종양의 형성을 돕고 있었다. 먼저 폐포세포는 '앰피레귤린(amphiregulin)'이라는 신호물질을 분비해 주변에 있는 섬유아세포(조직의 뼈대를 만드는 세포)의 EGFR 수용체를 자극했다. 신호를 받은 섬유아세포는 섬유화가 되며 암세포 형성에 좋은 환경으로 바뀌었다. 이렇게 변한 섬유아세포는 다시 주변 폐포대식세포(폐 안의 면역세포)를 불러 모아 염증 반응을 높였다. 결국 돌연변이 세포?섬유아세포?면역세포 세 가지가 서로 신호를 주고받으며 암이 자라기 좋은 환경을 스스로 만들어 간 것이다.
특히 주목할 점은 이 변화에 명확한 순서가 있다는 사실이다. 돌연변이 발생 1주 후부터 섬유아세포의 변화가 시작됐고, 2주 차에는 거의 모든 종양 주변에서 섬유화가 관찰됐다. 면역세포의 변화는 이후 2~4주 사이에 본격적으로 나타났다. 즉 섬유아세포의 변화가 면역세포 변화보다 먼저 일어나는 셈이다.
연구팀은 이 신호 전달 회로를 차단하면 암 발생 자체를 막을 수 있을지도 확인했다. 돌연변이 폐포세포에서 앰피레귤린 유전자를 제거하거나, EGFR 차단제를 투여한 결과, 섬유아세포의 변화와 면역세포의 변화가 모두 줄어들었고 종양 형성도 크게 억제됐다. 또 KRAS 돌연변이를 작동시킨 인간 폐 오가노이드에서도 동일한 현상이 재현돼, 생쥐에서 발견된 메커니즘이 사람에게도 적용될 수 있음이 확인됐다.
연구의 공동 교신저자인 이주현 교수는 "암은 단순히 돌연변이 세포가 늘어나는 것이 아니라, 돌연변이 세포가 주변 환경을 적극적으로 바꾸면서 시작된다는 점을 보여준 연구"라며 "앰피레귤린-EGFR 신호 회로가 암이 본격적으로 자리 잡기 전 차단할 수 있는 새로운 치료 표적이 될 수 있다"고 말했다. 공동 교신저자인 최진욱 교수도 "암이 만들어지는 가장 이른 시점에 개입할 수 있는 가능성을 연 연구"라고 덧붙였다.
이번 연구 결과(Early fibrotic niches establish tumour-permissive microenvironments: 초기 섬유성 미세환경이 종양 형성에 유리한 환경을 만든다)는 지난 4월 22일 국제 학술지 '네이처(Nature)'에 온라인 게재됐다.
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